急性缺血性中風的溶栓治療進展

急性缺血性中風的溶栓治療進展[關(guān)鍵詞] 中風 溶栓治療

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    急性缺血性中風是世界上主要的死亡和致殘原因。近10年來我國因中風而死亡的病人有1500萬，致殘者更多。大部分急性缺血性中風是由于大腦內(nèi)一支動脈被一個血栓堵塞而引起。如果在中風后能夠迅速地給予足夠的溶栓藥物，溶解血栓而重建血流，那么就可以減少因中風而引起的大腦損害。但溶栓藥物也可能引起大腦內(nèi)嚴重的出血。這篇文章是根據(jù)近年來世界范圍內(nèi)17個溶栓治療急性缺血性中風的隨機臨床研究共5216例病例而總結(jié) ［1］ ，希望這個回顧可以為國內(nèi)開展溶栓治療提供文獻幫助。1 發(fā)病機理    急性缺血性中風是由于局部腦血流的突然阻塞而引起的 ［2］ 。70%～80%有嚴重癥狀需要做動脈造影的病人可以見到栓子或血栓的阻塞 ［3］ 。但對輕度中風或腔隙性梗塞病人來說，可見性阻塞的比率是相當?shù)偷�。其他導致血流減少的原因包括小的滲透動脈和微動脈的阻塞，單個或多個動脈的高度狹窄、動脈炎、動脈撕裂癥、靜脈阻塞、重度貧血或血液粘滯度過高。急性局部缺血發(fā)生后的分子學特點可以概括為能量的減少，神經(jīng)元谷氨酸鹽受體的過度刺激;神經(jīng)元細胞內(nèi)鈉、氯、鈣離子的過多積聚;并最終導致細胞的死亡。因此，急性缺血性中風干預治療的基本目標就是要盡快重建正常的腦血流，通過干擾或減慢缺血進程來保護神經(jīng)元細胞。通過核磁共振（MRI）DWI與PWI技術(shù)和正電子發(fā)射體層攝影（PET）技術(shù)研究可以發(fā)現(xiàn)缺血后迅速形成腦組織梗死核心，周圍被低氧但有潛在挽救可能的組織環(huán)繞 ［4］ 。2 早期診斷與治療    早期診斷性檢查，除了急診頭顱CT外，還包括MRI、MRA、TCD、CTA等，應當選擇檢查來判斷梗死的解剖區(qū)域、結(jié)構(gòu)與原因，提供早期干預和再發(fā)預防的根據(jù)。    如果考慮運用動脈介入溶栓治療，需要做腦動脈造影。如果早期的頭顱CT不能明確診斷，而考慮是椎基動脈阻塞、靜脈竇阻塞、硬膜下血腫或小血管疾病引起，需要做MRI。DWI和PWI可以更精確的顯示腦損傷的區(qū)域和特點。這種技術(shù)可以指導采用何種治療以及評價對治療的反應 ［5，6］ 。在中風癥狀突然發(fā)生后的數(shù)小時內(nèi)，血壓往往會升高。但對嚴重的高血壓病人治療后動脈壓的快速下降可能減少局部血流灌注而造成的傷害。2001年完成的國際多中心PROGRESS研究認為，與對照組比較，培哚普利與吲哚帕胺的降壓治療可以減少28%的中風危險，并且對高血壓和非高血壓病人的作用一樣 ［7］ 。3 靜脈溶栓療法    有4個靜脈t-PA治療急性缺血性中風3期臨床研究的結(jié)果已經(jīng)公布 ［8～11］ 。FDA也根據(jù)美國國家神經(jīng)疾病和中風研究所的rt-PA中風研究（the NINDS rt-PA Stroke Study）批準了rt-PA的臨床治療。在NINDS的研究中，有624例在癥狀突然發(fā)生3h內(nèi)的缺血性中風病人用了rt-PA（0.9mg/kg體重，最大劑量為90mg）;有一半病人是在90min內(nèi)用的。這個研究分為2個部分。在第一部分的研究中，主要是觀察病人24h內(nèi)神經(jīng)缺損功能的提高，即在42分的NIHSS量表中提高4分或以上分值，或神經(jīng)功能的完全康復。在第二部分的研究中，即關(guān)鍵的療效試驗，主要是通過運用神經(jīng)功能完全或接近完全恢復的4個量表來觀察對再發(fā)的全局優(yōu)勢率［8］ 。    對運用t-PA治療的病人，31%～50%的病人在3個月內(nèi)完全或接近完全康復，而對照組是20%～38%，并且其效果在1年內(nèi)也是類似如此。t-PA療法的主要危險是6.4%的病人會發(fā)生有癥狀的腦出血，而對照組是0.6%。然而，兩組在3個月內(nèi)的死亡率是類似的，t-PA組是17%，對照組是20%;1年內(nèi)分別是24%與28% ［12］ 。開始時神經(jīng)功能損害的嚴重程度、頭顱CT上表現(xiàn)的腦水腫或巨塊效應（mass effect）越高，發(fā)生有癥狀性腦出血的危險性就越大 ［13］。其他3個有關(guān)t-PA對急性缺血性中風的大型臨床試驗有，歐洲急性中風研究Ⅰ、Ⅱ（ECASSⅠ、ECASSⅡ）和急性缺血性中風Alteplase溶栓療法（ATLANTIS研究），t-PA沒有顯示出比對照組在3個月內(nèi)更好的神經(jīng)功能改善情況 ［14～16］ 。ECASSⅠ由于t-PA的用量達到1.1mg/kg，比NINDS的用量要高，故其腦出血也比對照組明顯要高（19.8%vs6.5%）。在ECASSⅡ和ATLANTIS試驗中，共有1413個病人隨機使用了t-PA（0.9mg/Kg）或安慰劑，有癥狀的腦出血發(fā)生率是8.0%與2.4%。t-PA組顯示了較低的死亡率和生活依賴程度。    還有3個有關(guān)鏈激酶的臨床研究，但都因為療效差或死亡率高而中止。他們的劑量都是150萬U，與治療急性心肌梗死的劑量相同，并且都是在發(fā)病4～6h內(nèi)運用。    總之，NINDS有關(guān)rt-PA的兩個階段性試驗支持了t-PA的臨床使用，但是在發(fā)病的3h之內(nèi)，并符合治療要求。其他一些研究的陰性結(jié)果可能比陽性結(jié)果更重要，因為他們說明了必須明確肯定阻塞的血凝塊才可使用rt-PA。然而，由血管造影技術(shù)而檢測到的血凝塊只是一些大血管的阻塞，通常是心源性栓塞或大血管阻塞的中風。在NINDS的rt-PA研究中，不管是小血管阻塞性中風，還是心源性栓塞或大血管阻塞性中風，都取得了良好的效果。    rt-PA靜脈溶栓技術(shù):適應證:突發(fā)一側(cè)肢體活動不利的急性缺血性中風，發(fā)病時間在3h內(nèi)。禁忌證或不適用證:（1）昏迷或眼固定偏向一側(cè)的嚴重阻塞患者;（2）癥狀輕微的中風患者;（3）前6周內(nèi)有過中風的患者;（4）任何已經(jīng)存在的神經(jīng)功能缺損，mRS≥3;（5）伴有顱內(nèi)出血、珠網(wǎng)膜下腔出血、動靜脈畸形、動脈瘤、顱內(nèi)腫瘤者;（6）收縮壓>185mmHg，或舒張壓>110mmHg;（7）膿毒性栓塞;（8）最近30天內(nèi)有AMI;（9）凝血功能障礙者。    治療方法:劑量0.9mg/kg（最大劑量90mg），10%總量靜注，余下劑量靜滴60min以上。4 動脈溶栓療法    局部的動脈溶栓治療就是將一根微導管放入動脈阻塞栓子的前或后，然后注入溶栓藥物。目前世界上廣泛使用的這種療法是根據(jù)2個隨機試驗和大量的病例報道。過去，尿激酶是最常用的研究藥物，而最近，t-PA和前尿激酶是主要的研究藥物。大約40%的病人經(jīng)過動脈溶栓治療后動脈完全再通，大約35%的病人經(jīng)過溶栓治療后部分再通 ［17］ 。動脈溶栓的再通率要比靜脈溶栓的再通率要高 ［18］ 。    兩個大型研究中的較大的一個，即PROACTⅡ試驗，適用病人是經(jīng)過腦動脈造影確定的大腦中動脈或其分支起始段阻塞 ［3］ 。12323例病人經(jīng)過篩選后，有474例病人做了動脈造影，最后180例病人入選;121例病人接受了局部前尿激酶動脈介入治療和靜脈低劑量肝素的治療。67%的病人在2h后部分或完全恢復，但其腦出血的發(fā)生率為10%。    動脈介入溶栓技術(shù):適應證:（1）急性突發(fā)持續(xù)性神經(jīng)功能損害，表現(xiàn)為大腦中動脈阻塞;（2）發(fā)病時間在12h內(nèi);（3）CT排除腦出血或腦血管畸形;（4）腦血管造影時可見栓子是可溶的。排除病例:（1）病人只是小血管阻塞;（2）CT示有出血;（3）疑有腫瘤、感染的病人;（4）發(fā)病48h前用過抗凝治療的病人;（5）有消化性潰瘍者;（6）10天內(nèi)有大手術(shù)者;（7）收縮壓>220mmHg，或舒張壓>110mmHg。治療方法:通過DSA介入技術(shù)，介入導管將通過人體股動脈進入主動脈弓，然后進入阻塞側(cè)的頸內(nèi)動脈，進入到大腦中動脈，將尿激酶注入血栓。5 17項溶栓臨床研究的主要結(jié)果    17項關(guān)于靜脈或動脈溶栓治療包括了5216個病人 ［1］ 。其中15項是雙盲研究。這些研究檢驗了尿激酶、鏈激酶、rt-PA或重組前尿激酶。有2項研究是動脈介入治療，其余都是靜脈治療。溶栓治療的主要危險是癥狀性腦出血。6h內(nèi)進行溶栓治療可以明顯減少病人的死亡率和生活依賴性。在中風發(fā)生3h內(nèi)進行溶栓治療的病人，可以取得更好的療效。rt-PA靜脈溶栓治療研究顯示比其他藥物危險性更小和療效更好。有一項研究是溶栓藥物加阿司匹林，其結(jié)果顯示比單獨用溶栓藥物的死亡率要高。6 結(jié)論    現(xiàn)在，對急性缺血性中風的病人，已經(jīng)能夠提供安全有效的治療。對癥狀發(fā)生在3h內(nèi)的病人，t-PA靜脈溶栓治療是安全的，并能改善癥狀。動脈重建技術(shù)可以使大腦中動脈的血流更完全地恢復，達到比靜脈溶栓更好的療效。如果在癥狀發(fā)生的6h內(nèi)進行動脈溶栓治療，可以取得更好的臨床效果。 參考文獻1 Wardlaw JM，del Zoppo G，Yamaguchi T.Thrombolysis for acute isˉchaemic stroke（Cochrane Review）.In:The Cochrane Library，Issue1，2002.2 Zivin JA.Factors determining the therapeutic window for stroke.Neuˉrology，1998，50:599-603.3 Furlan A，Higashida R，Wechsler L，et al.Intra-arterial prourokiˉ nase for acute ischemic stroke:the PROACT II study:a randomized controlled trial.JAMA，1999，282:2003-2011.4 Heiss WD，Thiel A，GrondM，et al.Which targets are relevant for therˉapy of acute ischemic stroke?Stroke，1999，30:1486-1489.5 Culebras A，Kase CS，Masdeu JC，et al.Practice guidelines for the use of 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